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TIL療法在實體瘤治療中的現(xiàn)狀和未來

癌癥，是全球第二大死因。在所有癌癥類型中，血液腫瘤約占10%, 而實體瘤則占90%。在血液腫瘤中取得長足進展的CAR-T療法，依然沒有能夠在實體瘤的治療中取得實質(zhì)性的效果。大部分實體瘤患者在現(xiàn)有療法（包括免疫檢查點抑制劑）復發(fā)進展之后，面臨的是無藥可用的困局。

腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）療法是一種始于30年前，并被持續(xù)優(yōu)化的細胞療法。近年來，由于美國生物醫(yī)藥公司-IOVANCE Biotherapeutics的突破性工作，腫瘤浸潤淋巴細胞療法在黑色素瘤和其他一些實體瘤中取得了令人鼓舞的效果，又重回大眾的視野。

TIL療法是一種高度個體化的細胞療法，它從患者的腫瘤組織分離出浸潤淋巴細胞，在體外經(jīng)白細胞介素-2刺激活化進一步擴增，在得到臨床治療量級的細胞數(shù)后，回輸患者，以實現(xiàn)對腫瘤細胞的殺傷。

TIL群體中的多克隆T細胞亞群可以同時靶向識別腫瘤特異性抗原或腫瘤相關性抗原，相比單一靶向的抗體或者CAR-T（Chimeric Antigen Receptor-T cell）療法，能更好的解決腫瘤的異質(zhì)性問題。在前期的研究中，Rosenberg等課題組已在皮膚黑色素瘤、宮頸癌等不同腫瘤中證實了TIL的巨大潛力。

近期，來自于Iovance Biotherapeutics公司的科學家們在Cell&Gene Therapy Insights上發(fā)表了名為“Currentand future direction for tumor infiltrating lymphocyte therapy for thetreatment of solid tumor”的文章，基于該公司的研發(fā)管線和報道的數(shù)據(jù)，對TIL療法的現(xiàn)狀和未來方向做了一個清晰的梳理。

TIL生產(chǎn)和病人回輸流程

IOVANCE優(yōu)化了TIL的擴增流程，實現(xiàn)了在22天內(nèi)達到臨床回輸劑量。該流程在體外擴增300多例病人，實現(xiàn)了超過90%的成功率，終產(chǎn)品TIL細胞數(shù)量平均可達10⁹ –10¹¹。

在TIL回輸階段，病人會先接受清髓（non-myeloablative lmphodepletion, NMA-LD）處理，清髓方案可選環(huán)磷酰胺(60 mg/kg, IV x 2 doses)和氟達拉濱(25 mg/m*2 x 5 doses)。回輸TIL之后，病人會同時做IL-2的聯(lián)合注射（600,000 IU/kg， 6 doses）, IL-2可有助于回輸?shù)腡IL在體內(nèi)的存活和擴增，以顯著提高療效。

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TIL療法的作用機制

回輸?shù)腡IL在血液中經(jīng)過識別腫瘤內(nèi)釋放的趨化因子（chemokine）而識別并歸巢到腫瘤；在腫瘤內(nèi)，TIL上的TCR會識別腫瘤特異性抗原，從而殺傷腫瘤細胞。相較于其他療法，TIL對實體瘤的治療有其獨特的優(yōu)勢，包括：

1）TIL是從病人腫瘤組織中分離，所以可以特異性的識別腫瘤特異性抗原；

2）在實體瘤當前尚缺乏“通用”的腫瘤新抗原的情況下，TIL通過識別患者特異性的抗原來實現(xiàn)其治療效果；

3）TIL是一群包含多種TCR克隆的細胞，可識別腫瘤內(nèi)的多種抗原，對于高突變負荷的腫瘤具有更好的殺傷效果；

4）TIL不需要區(qū)分哪些腫瘤新抗原能驅(qū)動抗腫瘤反應，即可產(chǎn)生療效；

5）現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)證明，在黑色素瘤和宮頸癌中，TIL這樣的多克隆T細胞具有非常好的治療效果。

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正在進行的臨床試驗

現(xiàn)共有4個由公司支持的臨床試驗正在進行，涉及的適應癥包括復發(fā)或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，宮頸癌，頭頸癌和非小細胞肺癌。

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C-144-01是IOVANCE公司正在進行的II期臨床試驗，其目標適應癥是無法手術切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，在總共接受治療的66例病人中，其客觀緩解率（ORR）達到了36.4%。

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治療不良事件（adverse event, AEs）基本上和病人本身的疾病狀態(tài)，清髓以及IL-2注射的副反應一致。

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TIL治療的前景和發(fā)展方向

TIL療法依然處于早期的發(fā)展階段，還需要繼續(xù)優(yōu)化。利用遺傳學方法對TIL進行改造使其更加有效，和優(yōu)化體外擴增條件縮短擴增時間等，都是今后的優(yōu)化方向。

作為目前治療實體瘤最為有效的細胞療法，TIL療法已經(jīng)成為免疫治療中的熱點和前沿。

參考文獻：

Fardis M et al. Current andfuture direction for tumor infiltrating lymphocyte therapy for the treatment ofsolid tumor. Cell & Gene Therapy Insights 2020; 6(6), 855–863

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